Introducción

Considerada recientemente como un verdadero órgano endocrino, por su capacidad de metabolizar distintos componentes de la dieta y generar mediadores químicos y toxinas, la microbiota intestinal se ha postulado en los últimos años como un factor de riesgo para la supervivencia, la salud cardiovascular y la progresión renal en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).

Cómo la uremia afecta a la microbiota y cómo la microbiota contribuye a la enfermedad renal crónica

La insuficiencia renal y las prescripciones dietéticas y farmacológicas que habitualmente se utilizan en los pacientes con ERC alteran significativamente el medio colónico. Diversos factores pueden afectar a la relación bidireccional que existe entre la insuficiencia renal y la disbacteriosis o desequilibrio de la composición de la flora intestinal, incluidos los que se detallan a continuación (Figura 1).

Figura 1. Principales efectos fisiopatológicos del acúmulo de toxinas y metabolitos producidos por la disbacteriosis colónica en la enfermedad renal crónica

DPE: desgaste proteico-energético; ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; IS: indoxil-sulfato; LPS: lipopolisacáridos; p-CS: p-cresol-sulfato; TMAO: óxido de trimetilamina

Transformación microbiana directa, debida al medio urémico y la dieta

La disminución progresiva del filtrado glomerular y de la secreción tubular se asocia a un aumento de la excreción intestinal de compuestos nitrogenados, como la urea y el ácido úrico. Dicho aumento lleva a una selección de las bacterias capaces de metabolizar estos compuestos, en detrimento de los lactobacilos y otras bacterias simbióticas que utilizan como fuente de energía los hidratos de carbono complejos que no se pueden asimilar a través del tracto digestivo (fibra).

A su vez, la restricción de potasio que generalmente se aconseja a los pacientes renales agrava este efecto. La menor ingesta de frutas y verduras para prevenir la hiperpotasemia disminuye los aportes de fibra, la fuente principal de nutrientes para las bacterias simbióticas. Estas metabolizan la fibra en ácidos grasos de cadena corta —como el acetato, el butirato o el propionato—, que tienen un efecto antiinflamatorio, inmunomodulador y protector frente a diversas enfermedades metabólicas y a la obesidad, además de un efecto antifibrótico cardíaco y renal.

Por otra parte, el descenso en la ingesta de fibra se acompaña generalmente de estreñimiento —muy frecuente en los pacientes con ERC—, que también afecta a la microbiota, pues la velocidad del flujo del contenido colónico influye en su crecimiento.

Por el contrario, la dieta hiperproteica que se suele recomendar a los pacientes en diálisis se acompaña por lo general de un aumento en los aportes de carne roja y huevos, ricos en L-carnitina y fosfatidilcolina. Dichos compuestos pueden transformarse en el colon en trimetilamina, la cual una vez alcanza al hígado se transforma en óxido de trimetilamina (TMAO), implicado en procesos como la aterosclerosis, la activación plaquetaria y la inflamación vascular, así como en la progresión renal. El TMAO se acumula especialmente en la insuficiencia renal, dado que se excreta por secreción tubular.

Alteraciones de la pared intestinal, con pérdida de su función de barrera protectora

El edema de la mucosa intestinal secundario a la sobrehidratación de estos pacientes altera su permeabilidad, lo cual permite el paso por traslocación a través de la barrera intestinal de bacterias intactas y endotoxinas, como los lipopolisacáridos. Esto, a su vez, estimula a los monocitos y aumenta la síntesis de citoquinas inflamatorias. Este mecanismo de endotoxinemia sin sepsis se postuló inicialmente en el estado proinflamatorio de la insuficiencia cardíaca congestiva.

El grado de endotoxinemia parece especialmente relevante en pacientes en hemodiálisis intermitente, donde el volumen de líquido acumulado obliga a realizar altas tasas de ultrafiltración. Tanto un volumen como una velocidad de ultrafiltración elevados durante la sesión de diálisis generan hipoxia intestinal, por un mecanismo similar al que acontece en el aturdimiento miocárdico intradiálisis. Dicha hipoxia aumenta todavía más la permeabilidad de la mucosa intestinal a los liposacáridos bacterianos, lo cual favorece su traslocación al interior del enterocito y su paso a la circulación general.

Retención de toxinas producidas por la microbiota

La fermentación proteica por la microbiota intestinal produce diferentes toxinas, como los indoles y los fenoles, que se absorben hasta el torrente sanguíneo y que en condiciones normales se eliminan por los riñones. Por el contrario, los pacientes con ERC tienen alterada la capacidad de eliminación del indoxil-sulfato (IS, producido en el hígado tras la degradación del triptófano por la triptofanasa bacteriana) y del p-cresol-sulfato (p-CS, producido por la fermentación bacteriana de la fenilalanina y la tirosina), que se asocian a calcificación y rigidez vascular, enfermedad cardiovascular, progresión renal y mortalidad. Dichas toxinas presentan una alta afinidad por las proteínas, por lo que son difícilmente eliminables mediante esquemas de diálisis convencionales.

Medicamentos orales utilizados en el tratamiento de las complicaciones asociadas a la enfermedad renal crónica

Algunos medicamentos, como los suplementos de hierro, los quelantes del fósforo o los antibióticos, pueden influir, directa o indirectamente, en la composición de la microbiota.

La microbiota como objetivo terapéutico en la enfermedad renal crónica

De acuerdo con los mecanismos antes comentados, existen múltiples estrategias para atenuar la alteración de la barrera intestinal y la disbacteriosis asociadas a la ERC, tal y como explicamos a continuación (Figura 2).

Figura 2. Principales estrategias para modificar la disbacteriosis y la alteración de la barrera intestinal asociadas a la enfermedad renal crónica

HD: hemodiálisis; OL-HDF: hemodiafiltración en línea

Disminución de los productos nitrogenados y otras toxinas urémicas

Dado que la urea es uno de los factores principales implicados en la selección de bacterias disbióticas y en la alteración de la barrera intestinal, estrategias que minimicen los niveles de urea en el paciente renal son potencialmente útiles para disminuir su estado inflamatorio crónico. La restricción proteica, el uso de cetoanálogos de aminoácidos y, probablemente, una diálisis más larga o frecuente son estrategias que pueden alcanzar dicho objetivo.

Para eliminar otras toxinas producidas por la microbiota, como el p-CS y el IS, se pueden emplear adsorbentes orales, como el AST-120. También pueden aplicarse técnicas de diálisis con capacidad adsortiva —como el uso de membranas de PMMA o la hemodiafiltración con reinfusión endógena por adsorción del ultrafiltrado—, que han demostrado una mayor reducción de estas toxinas ligadas a las proteínas, así como de diversos marcadores inflamatorios y de estrés oxidativo.

Modulación de la microbiota intestinal

Dado el papel de la disbacteriosis en la patogénesis de la toxicidad urémica y la inflamación sistémica, algunos estudios han explorado el efecto de administrar ciertas bacterias probióticas, así como prebióticos (como la inulina o los fructooligosacáridos), que favorecen el crecimiento de bacterias simbióticas, y la combinación de prebióticos y probióticos (simbióticos). Mientras que el empleo de probióticos de manera aislada no parece acompañarse de beneficios importantes, varios ensayos con prebióticos y con simbióticos sí han objetivado una reducción significativa en los niveles de IS y p-CS. Futuros ensayos valorarán el efecto a largo plazo de dichos tratamientos en la progresión renal y la morbimortalidad de los pacientes renales.

Por su parte, una dieta rica en fibra también favorece el crecimiento de bacterias capaces de metabolizar hidratos de carbono no digeribles en ácidos grasos de cadena corta, con potenciales beneficios en el estado inflamatorio de los pacientes renales.

La acarbosa es un inhibidor de la α-glicosidasa intestinal que inhibe la hidrólisis de poli- y oligosacáridos y, por tanto, la formación de glucosa y otros monosacáridos. La mayor oferta en el colon de estos oligosacáridos no digeribles permite su fermentación por la microbiota simbiótica. El trasplante de heces combinando una pauta recortada de antibióticos con el aporte posterior de una gran cantidad de bacterias simbióticas es otro método para modificar el microbioma de los pacientes.

Estrategias para minimizar el edema y la isquemia intestinal

Limitar la ingesta de sal, utilizar una dosis adecuada de diuréticos o realizar hemodiálisis frecuentes o largas, con baja tasa de ultrafiltración, son estrategias que pueden evitar tanto el edema como la isquemia de la pared intestinal. El fin es mejorar su función de barrera natural para prevenir la endotoxinemia y la inflamación sistémica.