La causa más frecuente de mortalidad en la enfermedad renal crónica (ERC) es la enfermedad cardiovascular. Esta se encuentra directamente correlacionada con la calcificación vascular, cuya prevalencia es muy alta en la ERC (entre un 47% y un 83% en los pacientes en diálisis). El medio urémico y las alteraciones secundarias, sobre todo la hiperfosfatemia y la hipercalcemia, desempeñan un papel fundamental (dependiente de su gravedad) en este proceso, provocando un desequilibrio entre proteínas inhibidoras y promotoras de la calcificación vascular.

La homeostasis del fósforo se realiza principalmente en el riñón, a través de unos transportadores situados en el túbulo proximal que regulan la excreción-reabsorción de fósforo bajo el mando de factores metabólicos (principalmente el fósforo) y diversas hormonas, ente las que destacan el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), su correceptor klotho y la hormona paratiroidea (PTH). El riñón insuficiente produce una retención progresiva de fósforo, aumentando la síntesis de FGF-23 y de PTH capaces de mantener la normofosfatemia en las fases iniciales de la ERC. Posteriormente se producirá un incremento de las concentraciones plasmáticas de fósforo. El hueso es incapaz de tamponar el exceso de mineral que se alberga en el árbol vascular y los tejidos blandos, y se desencadena el proceso de calcificación. El aumento de la PTH favorece directamente la fibrosis cardiaca y la ateroesclerosis. El incremento del FGF-23 parece dar lugar a hipertrofia ventricular izquierda en la ERC a través de un mecanismo directo independiente de klotho (cuya expresión disminuye en la uremia).

Una carga elevada de fósforo induce una captura de este por las células musculares lisas del vaso a través del cotransportador Na-P tipo III (sobre todo Pit-1 y Pit-2), produciéndose una infrarregulación de genes específicos del músculo liso (disminuye la expresión de las proteínas contráctiles actina, miosina, SM22…) y una sobreexpresión de factores de transcripción óseos específicos (cbfc-1, BMP2, osteocalcina…). Esto lleva a un cambio conformacional en el cual las células contráctiles pasan a ser de tipo osteoblastos, que secretarán proteínas osteogénicas que favorecerán la mineralización.

Diversos estudios experimentales apoyan el papel del fósforo en este proceso de transformación, maduración y mineralización de las células musculares lisas del vaso. La degradación de la elastina, proceso básico en la transformación osteoblástica o la fosforilación del EKR1/2 que genera la producción de osteopontina, o la producción de radicales superóxido que favorecerían la transcripción de factores de mineralización vascular, se producen en el medio urémico cuando hay una carga alta de fosfato. Además, el fósforo activa la liberación, por parte de los macrófagos, de unas vesículas mineralizantes, y causa la apoptosis de las células del músculo liso vascular que serán núcleos de depósito de hidroxiapatita (fosfato cálcico).

Este proceso de calcificación afecta sobre todo a la capa media de las arterias, dando lugar, como se ha demostrado en numerosos estudios, a rigidez arterial y una elevación de la presión del pulso que tiene como consecuencia hipertrofia del ventrículo izquierdo, compromiso del llenado coronario e insuficiencia cardiaca a largo plazo. En los estadios 3 o 4 de la ERC sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, por cada mg/dl de aumento del fósforo sérico se puede incrementar hasta un 21% la calificación coronaria y un 33% la torácica. Además, el fósforo es favorecedor de la calcificación valvular y la calcifilaxia (Figura 1). Las guías KDIGO 2009 recomiendan el estudio de la patología vascular en los pacientes con hiperfosfatemia.

En conclusión, la hiperfosfatemia es un factor aterogénico y procalcificante, y se asocia a un aumento de la mortalidad. El fósforo, más allá de su precipitación pasiva en la pared del vaso, puede inducir un cambio fenotípico de células musculares lisas del vaso, estimular el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario e producir hipertrofia ventricular izquierda por toxicidad directa sobre el corazón.

 

Figura 1. Calcificación de la aorta