Los productos de la glicosilación avanzada (AGE, Advanced glycation end products) son moléculas altamente reactivas, prooxidantes1,2, inflamatorias y aterogénicas3, derivadas de la oxidación de hidratos de carbono, lípidos y aminoácidos4. Son producidos en el organismo durante la oxidación normal de la glucosa en reacciones no enzimáticas de azúcares reductores, modificando la estructura y la función de las moléculas mencionadas. Por otro lado, se producen en el calentamiento y el procesado industrial de alimentos4 (Figura 1).

Figura 1

En el organismo, los AGE modifican la función de proteínas estructurales como el colágeno, provocando rigidez vascular y aterosclerosis3,5. Estas moléculas se unen al receptor de membrana RAGE, presente principalmente en los neutrófilos, las células endoteliales y las células mesangiales, lo que conlleva la expresión de múltiples factores inflamatorios6 (Figura 2).

Figura 2

El riñón desempeña un papel en el aclaramiento de los AGE, no sólo a través de la filtración glomerular, sino también mediante la captación tubular por los receptores AGER1 y SIRT 17 (Figura 3). A medida que disminuye la tasa de filtración glomerular en los pacientes con enfermedad renal, se acumulan los AGE y producen una sobreexpresión del receptor inflamatorio RAGE en los neutrófilos y una mayor disfunción endotelial6. Los valores basales de AGE se relacionan inversamente con la función renal y de forma directa con la progresión de la enfermedad renal, en especial en los diabéticos7.

Además, las concentraciones plasmáticas de AGE-pentosidina se correlacionan con la calificación vascular en los pacientes con enfermedad renal diabética1, y con un mayor grado de aterosclerosis estimado por el grosor de la íntima-media en los pacientes incidentes en diálisis en el primer año8.

Una dieta baja en AGE reduce la cantidad de AGE circulantes en las personas sanas y en los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, demostrando que la absorción intestinal determina las concentraciones plasmáticas de AGE9. Sin embargo, tras una sobrecarga oral de AGE, los pacientes con función renal normal presentan unos valores basales normales pasadas unas horas desde la ingestión, mientras que en los pacientes diabéticos con función renal normal y microalbuminuria la restauración a la situación basal tiene lugar más tarde, debido a una disminución en la eliminación urinaria7.

 

Carbonato de sevelámero y AGE

Se desconoce el mecanismo molecular que puede intervenir en la unión del sevelámero a los AGE. Estudios in vitro han demostrado que la unión del sevelámero a los AGE a pH básico es muy superior2,10,11; situación que acontece en el tracto digestivo a nivel del intestino delgado.

En 20 pacientes con nefropatía diabética proteinúrica (estadios 2 a 4) se compararon, en un estudio cruzado, carbonato de sevelámero (1.600 mg, tres veces al día) y carbonato cálcico (1.200 mg, tres veces al día con las comidas), y tras 8 semanas de tratamiento se objetivó una reducción significativa de la cifra de hemoglobina glucosilada (HbA1c), 8-isoprostanos y proteínas modificadas con carboximetilisina o metilglioxal. De forma paralela, durante el periodo con carbonato de sevelámero los pacientes presentaron una disminución del factor de crecimiento fibroblástico 23 y del factor de necrosis tumoral alfa, y un aumento de la expresión de RNA de AGER1 y SIRT1, lo cual demuestra una respuesta antiinflamatoria y de defensa ante el daño inducido por los AGE2. Hallazgos similares obtuvo el mismo grupo de autores con 117 pacientes diabéticos en estadios 2-4 de enfermedad renal aleatorizados durante 6 meses a ambos brazos de tratamiento12.

En 132 pacientes diabéticos en hemodiálisis, tratados durante 3 semanas, la dosis de 4,8 a 7,2 g de carbonato de sevelámero al día presentó, frente a la de 2,4 g, menores valores de AGE, especies reactivas de oxígeno e inflamación en los pacientes tratados; efecto que resulta independiente del control del fósforo13.

 

Conclusión

Los AGE dietéticos se presentan como factores etiopatogénicos de importancia en el desarrollo y la progresión de la nefropatía, especialmente de la diabética, y también se relacionan con daño endotelial y desarrollo de enfermedad cardiovascular.

El tratamiento con carbonato de sevelámero, por su capacidad de captar estos productos en el intestino, mejora las concentraciones séricas de AGE en los pacientes con nefropatía diabética, lo que se traduce en unos menores estrés oxidativo y estado inflamatorio. Estas acciones son independientes de la captación de fósforo, ayudando por esta vía a retrasar la progresión de la enfermedad renal.