Las terapias antiangiogénicas se han convertido en una de las principales vías de investigación para frenar el avance del cáncer, centrándose en bloquear el proceso que permite a un tumor crear nuevos vasos sanguíneos para así crecer (angiogénesis). El problema es que hay casos en los que los fármacos diseñados para este fin no solo no lo consiguen, sino que incluso aumentan la agresividad del tumor, de ahí la importancia de disponer de marcadores que puedan alertar cuándo se va a producir este efecto no deseado.

En esta línea, un estudio del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y el Instituto Catalán de Oncología (ICO), liderado por el doctor Oriol Casanovas y centrado en analizar los efectos del tratamiento antiangiogénico en la capacidad de invasión y metástasis del cáncer de riñón, ha logrado identificar un biomarcador que permite prever si el tratamiento antiangiogénico puede agravar un tumor renal. En concreto se trata del gen ALDH1A3, cuya presencia en el paciente avanza que la utilización de estos fármacos no obtendrá el objetivo que se persigue.

Los resultados de la investigación pueden ayudar a la selección de pacientes que se beneficien de unos tratamientos que, en determinados casos, “son capaces de inducir o exacerbar el comportamiento invasivo y metastásico de diferentes tipos de tumores”. Publicado en la revista EMBO Molecular Medicine, el estudio confirma los “efectos heterogéneos” de las terapias antiangiogénicas, con pacientes en los que aumenta la agresividad del cáncer y otros en los que no se produce esta situación adversa.


Factor predictivo

“En general, nuestros datos definen claramente a ALDH1A3 como un posible factor predictivo de proagresividad y podrían usarse para predeterminar la predisposición tumoral a adquirir capacidad agresiva/invasiva en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) tratados con terapias antiangiogénicas”, concluye el estudio. Este biomarcador “se asocia claramente con la proinvasión a niveles de proteína y ARNm”, de tal manera que “los niveles altos de ALDH1A3 en las muestras antes del tratamiento se asocian con tumores más invasivos después del tratamiento antiangiogénico”.

El ALDH1A3 fue identificado mediante la secuenciación de ARN específico del tumor y la validación adicional en varias series de muestras de pacientes, evaluándose su poder predictivo mediante análisis con “resultados muy significativos” que confirmaron “su sensibilidad y especificidad inicial”. Por ello, “nuestro estudio propone una nueva herramienta que podría utilizarse en las clínicas para determinar qué pacientes responderían con una mayor agresividad del cáncer a las terapias antiangiogénicas”.

“En general, los resultados confirman que los efectos de los fármacos antiangiogénicos sobre la invasión tumoral y la metástasis son heterogéneos y pueden afectar profundamente la progresión natural de los tumores y promover la malignidad”, subrayan los investigadores, que detectaron “respuestas específicas del paciente de mayor invasividad y diseminación metastásica en aproximadamente la mitad de los modelos estudiados”. De ahí la importancia de identificar este biomarcador molecular específico, ya que “que podría usarse para seleccionar pacientes que se benefician mejor del tratamiento”.


Modelos ortotrópicos

Otro aspecto que se resalta en este trabajo es que para desarrollarlo se utilizaron modelos ortotrópicos de ratón. En concreto, se usaron modelos de roedores con cáncer de riñón derivados de 27 pacientes que mantenían las propiedades genéticas, celulares, morfológicas y de diseminación de cada uno de los tumores. De esta manera, mediante una técnica novedosa de secuenciación de ARN discriminativa de especies y filtrado posterior utilizando datos de los pacientes, se desentrañaron los rasgos moleculares clave del tipo de tumores proinvasivos.

Los autores resaltan que la utilización de los fármacos antiangiogénicos “sigue siendo un debate abierto, en particular para los pacientes con cáncer de riñón, para quienes estos tratamientos son el estándar de atención de primera línea”. De hecho, y aunque se consideran “terapias prometedoras” para el tratamiento de varios tipos de cánceres, y que ha habido pacientes que se han beneficiado de las mismas, “no han sido la panacea esperada”. “Ejercen resultados prometedores en términos de supervivencia libre de progresión prolongada, pero finalmente la eficacia disminuye, lo que resulta en efectos menos claros sobre la supervivencia general”, inciden. En este sentido, recuerdan que el carcinoma de células renales se trata de manera común con antiangiogénicos, “pero el aumento en la supervivencia del paciente es controvertido”.

Este estudio, en concreto, “sugiere que, en pacientes con CCR específicos, los antiangiogénicos podrían cambiar la progresión natural de la neoplasia y promover un comportamiento invasivo del tumor”. Por ello, los investigadores confían en que sus hallazgos “pueden llevar a la identificación de nuevos objetivos y estrategias terapéuticas capaces de suprimir los efectos promalignos no deseados de los antiangiogénicos”.