La genética molecular, línea central del estudio y diagnóstico de las nefropatías hereditarias

Actualmente, el diagnóstico genético es aplicable principalmente a las enfermedades monogénicas, que son aquellas en las que una mutación patogénica en un único gen (de unos 25.000 genes que contiene nuestro genoma) es suficiente para causar la enfermedad. En cambio, las enfermedades poligénicas, también denominadas multifactoriales o complejas, son causadas tanto por factores genéticos, múltiples variantes de secuencia en distintos genes que proporcionan un riesgo genético o predisposición a desarrollar la enfermedad, como por factores ambientales. Estas últimas no se transmiten con los patrones mendelianos clásicos y muestran una agregación familiar mucho menor1.

La identificación de genes responsables de enfermedades renales monogénicas ha ofrecido nuevas herramientas para su clasificación y ha permitido situar la genética molecular en la línea central del estudio y diagnóstico de las nefropatías hereditarias2, 3. Además, la caracterización de las proteínas codificadas por estos genes supone el punto de partida de estudios fisiopatológicos y posibilita el desarrollo de estrategias terapéuticas para estas enfermedades. Otro importante reto es establecer correlaciones entre los aspectos clínicos y genéticos de pacientes afectados por la misma nefropatía hereditaria. El conocimiento de la mutación que causa una enfermedad monogénica representa uno de los ejemplos más importantes de diagnóstico de medicina personalizada, puesto que ser portador de la mutación implica un riesgo de prácticamente el 100% de desarrollar la enfermedad a una edad determinada3.

En las enfermedades con herencia autosómica dominante (p.ej. la poliquistosis renal del adulto), tener una sola copia del gen mutado es suficiente para que la enfermedad se manifieste. Generalmente la enfermedad aparece en la edad adulta y la mayoría de pacientes tienen el padre o la madre también afectados. Estos pacientes tienen un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a sus descendientes1.

En las enfermedades de herencia autosómica recesiva, como la cistinuria, la cistinosis o la nefronoptisis, únicamente las personas con las dos copias del gen mutadas manifiestan la enfermedad y los padres de los enfermos son portadores de una mutación, pero no padecen la enfermedad. Afectan a ambos sexos por igual y la probabilidad de que una pareja de portadores tenga un hijo afectado es del 25%. En las familias con enfermedades autonómicas recesivas es frecuente la existencia de consanguinidad1.

En las enfermedades de herencia ligada al cromosoma X, los varones afectados generalmente padecen una forma más severa de la enfermedad que las mujeres portadoras. Esto es debido a que los hombres tienen una sola copia de este cromosoma y, por contra, las mujeres dos copias. Las mujeres portadoras transmitirán la enfermedad al 50% de sus hijos varones, y el 50% de sus hijas serán portadoras. Para los hombres afectados todas sus hijas serán portadoras y ninguno de sus hijos padecerá la enfermedad. Algunos ejemplos de enfermedades renales con este patrón de herencia son el síndrome de Alport y la enfermedad de Fabry1.

Consejo genético

El resultado de un diagnóstico genético se caracteriza por ser vitalicio, por tener importantes implicaciones para los miembros de una familia y por influir en las decisiones reproductivas. Por ello, es esencial que siempre vaya acompañado del correspondiente consejo genético o asesoramiento genético.

El consejo o asesoramiento genético es una de las aplicaciones más importantes de la genética humana. Se trata de un proceso de comunicación mediante el cual un profesional especializado asesora al paciente y/o a la familia que padecen una enfermedad genética, ofreciéndoles información sobre la enfermedad, riesgo de padecerla o transmitirla, prevenirla o tratarla y les ofrece una guía para tomar sus propias decisiones de una forma autónoma, no dirigida.

El consejo genético tiene, por tanto, tres etapas principales: establecimiento de un diagnóstico preciso, cálculo de riesgo y transmisión de la información4.