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Delfina Blanca Yetman Almirón

Licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Buenos Aires, Argentina. Titulo homologado por el Ministerio de Educación y Ciencia de España en el año 2003. Especialista en Nefrología. Actualmente Nefróloga coordinadora de la Fundación Iñigo Álvarez de Toledo-Unidad de Hemodiálisis “Os Carballos” de Vigo y Nefróloga del Hospital Nuestra Sra. De Fátima de Vigo. Asistencia a jornadas, congresos nacionales e internacionales, cursos y simposios en medicina interna y nefrología. Presentación de comunicaciones en congresos sobre los siguientes temas: colonización orofaríngea y epidérmica en pacientes hospitalizados, catéteres temporales para hemodiálisis, tratamiento quirúrgico de hiperparatiroidismo severo en hemodiálisis, accesos vasculares en hemodiálisis, adherencia terapéutica en hemodiálisis. Participación como nefrólogo colaborador en estudios multicéntricos: COMQUELFOS, RECAVAS, DOLOR EN DIALISIS ( FRIAT), NUTRICION EN DIALISIS (FRIAT). Miembro de la Sociedad Española de Nefrología.

29 de mayo de 2017 | Artículos

La calcifilaxis o arteriolopatía calcificante urémica (CUA, calcific uremic arteriolopathy) es una enfermedad desbastadora, infrecuente, de elevada morbimortalidad y con estrategias terapéuticas hasta el momento bastante heterogéneas. Predomina en pacientes con enfermedad renal crónica terminal (tanto en hemodiálisis como en diálisis peritoneal) y en receptores de trasplantes1-5; en ocasiones también se observa en pacientes con enfermedad renal crónica más leve y en pacientes sin enfermedad renal (hiperparatiroidismo primario, enfermedades autoinmunitarias y hepáticas)6,7.

Hans Seyle acuñó el término “calcifilaxis” en 1961. Su experimento, realizado con roedores, indujo la calcificación generalizada del tejido celular subcutáneo8. En 1998, Coates la denominó “arteriolopatía calcificante urémica” (CUA)9.

Epidemiología

Se ha reportado una incidencia del 1% en pacientes en diálisis10, y otros autores la han situado entre el 1% y el 4%1,11,12. La tasa de mortalidad alcanza el 80%1.

Factores de riesgo

Se han publicado diversos estudios a lo largo de los años que son bastante heterogéneos y muchas veces con pocos casos en relación lo infrecuente de la entidad. Agrupamos los más relevantes en 3 grandes grupos: demográficos, comorbilidades, fármacos (Tabla 1 ).

Tabla 1. Factores de riesgo1-3,6,7,13,14.

 

Demográficos Condiciones comórbidas Fármacos
Sexo femenino Enfermedad renal crónica.

Diabetes mellitus

Suplementos y quelantes cálcicos
Raza blanca Obesidad Vitamina D activa
Tiempo en diálisis Enfermedades autoinmunitarias Warfarina
  Hipercoagulabilidad Corticoides, ciclosporina
  Hepatitis alcohólica, autoinmunitaria, infecciosa Inyecciones subcutáneas (insulina, heparina)


¿Cómo interpretamos hoy la patogenia de esta enfermedad?

Los nuevos conocimientos sobre el metabolismo óseo mineral y su regulación abren la puerta a una reinterpretación del concepto.

La estenosis de las arteriolas subcutáneas calcificadas y la oclusión vascular trombótica (ambas son requeridas) producen la lesión clínica llamada “calcifilaxis”.

Los dos fenómenos son cronológica, clínica y etiológicamente distintos: la estenosis ocurre a causa de la calcificación arteriolar y la fibrosis subintimal sin expresión clínica; la oclusión es posterior, aguda, y su expresión es una lesión purpúrica, isquémica y dolorosa15.

La calcificación vascular es el resultado de un proceso celular activo, no de una precipitación mineral pasiva. Se produce una transición de las células musculares lisas a un fenotipo osteogénico6,15. La vía final común que conduce a la calcificación parece ser la activación del factor nuclear kappa B (NFκB)15.

La diferenciación y la activación de los osteoclastos se encuentra regulada por el sistema paracrino osteoprotegerina (OPG)-ligando del receptor activador del NFκB (RANKL). La interacción del RANKL con su receptor (RANK) en los preosteoclastos inicia el proceso por activación final del NFκB16,17.

El puzle se completa con la OPG. Su actividad biológica contrarresta los efectos del RANKL al competir con la unión RANK-RANKL, inhibiendo la diferenciación y la activación de los osteoclastos y disminuyendo la resorción ósea. La hormona paratiroidea (PTH), el calcitriol, las interleucinas 1 y 6, y el factor de necrosis tumoral E2, incrementan la expresión de RANKL. Los glucocorticoides y la ciclosporina A suprimen la expresión de OPG. El sistema de señalización del RANK integra diversos mensajes humorales reguladores de la reabsorción ósea y de la homeostasis cálcica16.

En referencia a la oclusión, consideremos los factores protrombóticos existentes: 1) bajo flujo sanguíneo de la vasculatura cutánea (arteriolas estrechadas por la calcificación); 2) lesión vascular (fibrosis subintimal); 3) hipercoagulación (disfunción celular endotelial) y formación de trombos en las arteriolas afectas. En algunos pacientes hay un estado de hipercoagulabilidad sistémica15.

¿Qué características nos orientan hacia su diagnóstico?

Para un diagnóstico precoz es importante, ante hallazgos compatibles en anamnesis y examen físico, proseguir rápidamente con pruebas de imagen apropiadas y biopsia de la lesión (aunque esta última sigue siendo muy controvertida) (Tabla2).

 

Tabla 2. Diagnóstico.

 

El tratamiento y su evolución. ¿Qué hay de nuevo?

Siendo una enfermedad poco habitual, no hay aún estudios prospectivos que comparen diferentes estrategias terapéuticas y los tratamientos solo han sido evaluados en un número limitado de pacientes10,18,19.

Los tratamientos tradicionales estaban dirigidos al eje calcio-fósforo-PTH mediante la disminución del aporte de calcio, el uso de calcimiméticos, el control del fósforo, la restricción del uso de análogos de la vitamina D y la paratiroidectomía. Siguen vigentes en el contexto de modificar factores de riesgo1,4,7,10,12,14,19,20.

Las medidas generales incluyen un meticuloso cuidado de la herida, un manejo intensivo del dolor, el tratamiento de la infección y la sepsis, un adecuado manejo de la anemia y la nutrición, y la adecuación intensiva de la diálisis10,19.

Las nuevas estrategias se centran en la mineralización extraósea: disolución de los depósitos de calcio, alteración de la vía de la OPG y del NFκB, y tratamiento de la inflamación14.

Tiosulfato de sodio: forma complejos más solubles con calcio, aumentando su aclaramiento en la diálisis. Tiene efecto antioxidante, antiproliferativo y antitrombótico. Metabolitos vasodilatadores. Efectos adversos: cefalea, rinorrea, náuseas y vómitos, acidosis metabólica (no graves). Remisión rápida del dolor y curación de las úlceras en varios meses4,12,14,19-22.

Bisfosfonatos: análogos no hidrolizables del pirofosfato. Mecanismo complejo sobre la vía de la OPG y el NFκB. Potentes inhibidores de la cristalización del calcio circulante. Bloquean la maduración de los osteoclastos. Reducen la actividad de los macrófagos y la liberación de citocinas. Riesgo de hipocalcemia y de enfermedad ósea adinámica4,12,14,18,23.

Cámara hiperbárica: aumenta la disponibilidad de oxígeno tisular y la producción de fibroblastos y colágeno, favoreciendo la angiogénesis. Reservada para casos con mala evolución4,12,14,19.

Conclusión

La calcifilaxis o CUA es una afección temible debido al fatal desenlace que ha tenido mayoritariamente desde el siglo xx hasta la fecha. Es vital adoptar intensas medidas de prevención orientadas a evitar la calcificación vascular, cuya presencia es el principio de esta grave complicación. Los agentes terapéuticos que incluyan inhibidores de la cascada RANK-RANKL-NFκB, como los bisfosfonatos, la OPG recombinante y los anticuerpos anti-RANKL (denosumab), se perfilan como posibles y eficaces para detener la calcificación, acompañados por estrategias que restauren la perfusión y la oxigenación cutánea.

 

Bibliografía 

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  7. Weening R, Sewell LD, Davis MD, McCarthy JT, Pittelkow MR. Calciphylaxis. Natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol. 2007;56:569-79.
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